Jak nasze komórki utrzymują równowagę?

Prawidłowe funkcjonowanie komórek naszego ciała nie jest rzeczą ani łatwą, ani oczywistą. Wnętrze każdej komórki jest niebywale zatłoczone, co wywiera nieustanną presję na przemieszczające się białka, które muszą na czas dotrzeć do miejsca, w którym pełnią przypisaną im rolę. W takim tłoku niektóre białka stają się jednak niestabilne, co prowadzi do ich niewłaściwego i niespecyficznego przyłączania się do innych białek. Może to mieć destrukcyjne konsekwencje – taki właśnie proces najprawdopodobniej stoi m.in. za chorobą Alzheimera.

Cichym bohaterem stojącym na straży równowagi w naszych komórkach są tzw. systemy kontroli jakości białek. Jest to sieć wewnątrzkomórkowych szlaków, łącząca role detektywa, sędziego oraz… zabójcy nieprawidłowych białek. „Systemy kontroli jakości nieustannie nadzorują funkcjonowanie białek w komórce. Starają się odnaleźć i usunąć nieprawidłowości, aby nie zaburzały działania całego systemu” – tłumaczy w rozmowie z PAP dr Wojciech Pokrzywa z Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie.

W swojej pracy naukowej dr Pokrzywa bada działanie systemów, które kontrolują funkcjonowanie białek. „Inaczej mówiąc, zajmuję się szlakami, które chronią proteom – czyli cały zestaw białek produkowany przez komórkę w określonym czasie” – opowiada.

Jednym z najważniejszych elementów szlaku kontroli jakości są tzw. białka opiekuńcze (ang. chaperones). Ich zadaniem jest wspomaganie procesu formowania się innych białek i utrzymanie ich właściwej budowy. Współpracują one również z systemem odpowiadającym za degradację – czyli usuwanie – niechcianych białek.

Trzeba mieć świadomość, że zaburzenia równowagi proteomu czekają każdego z nas – są one jednym z powodów starzenia się naszych organizmów. „Jeżeli białka opiekuńcze są przeładowane pracą, mogą nie wykryć wszystkich +toksycznych białek+, które powinny zostać naprawione bądź usunięte – tłumaczy dr Pokrzywa. – Wraz z wiekiem, zdolność komórek do utrzymywania zrównoważonego proteomu stopniowo ulega pogorszeniu – szczególnie przez obniżenie poziomu białek opiekuńczych, jak i wydajności degradacji zepsutych białek. Takie upośledzenie systemu kontroli jakości białek jest postrzegane jako jedna z głównych cech starzenia się”.

Jak wynika z badań, istnieje ścisły związek pomiędzy stabilizacją proteomu a procesami starzenia się oraz chorobami związanymi z wiekiem, przede wszystkim z dobrze znanymi schorzeniami neurodegeneracyjnymi, jak choroba Parkinsona, Huntingtona czy Alzheimera. W każdej z nich oznaką stanu chorobowego jest gromadzenie się uszkodzonych białek.

„Jak wiemy, nadal nie ma właściwie leków przeciwko chorobom neurodegeneracyjnym. Uważa się jednak, że ewentualnym celem tych medykamentów byłyby właśnie systemy kontroli jakości białek” – stwierdza dr Pokrzywa. Potencjalne terapie mogłyby np. stymulować aktywność systemów kontroli jakości bądź pomagać im w szybkim odszukiwaniu i precyzyjnym usunięciu uszkodzonych białek, które w danym momencie nie powinny się znajdować w komórce.

Zanim to się jednak stanie, najpierw musimy jak najlepiej zrozumieć proces degradacji białka. Między innymi tym właśnie zajmuje się kierowana przez Wojciecha Pokrzywę grupa badawcza. Dzięki środkom z grantu przyznanego niedawno przez Europejską Organizację Biologii Molekularnej (EMBO) badają oni sposób, w jaki systemy kontroli jakości rozpoznają białka, które powinny być zdegradowane.

„Istnieją enzymy, które nazywają się ligazami ubikwityny: ich zadaniem jest między innymi znakowanie niechcianych białek, używając do tego małego białka zwanego ubikwityną. Takie metkowanie białek sygnałem kierującym je do zniszczenia nazywamy ubikwitylacją – tłumaczy badacz. – Chcemy zrozumieć, w jaki sposób w tym zatłoczonym środowisku komórkowym ligazy ubikwityny są w stanie stwierdzić, które białko należy usunąć, a którego w danym momencie nie należy ruszać”.

Interesująca w tym kontekście jest zwłaszcza tzw. ligaza CHIP. Cechuje się ona wyjątkową determinacją oraz szerokim spektrum działania – ponadto potrafi współdziałać z innymi ligazami, prawdopodobnie w celu dokładniejszego i sprawniejszego rozpoznawania oraz naznaczania niechcianych białek.

„W tym momencie staramy się zrozumieć, w jaki sposób kompleks dwóch różnych ligaz kooperuje ze sobą – opowiada rozmówca PAP. – Chcemy zbadać, dlaczego tworzą kompleksy, co powoduje ten proces, jakie sygnały łączą dwie różne ligazy, no i oczywiście – czy możemy takie sygnały kontrolować”.

W zrozumieniu mechanizmów regulujących proces degradacji polskiemu badaczowi pomaga niepozorny robaczek: C. elegans, szerzej znany jako nicień. Pozory jednak mylą – nicień to tak naprawdę wielka gwiazda biologii molekularnej. Aż trzy Nagrody Nobla trafiły do badaczy, którzy stosowali go jako organizm modelowy!

Co stanowi tajemnicę sukcesu tego organizmu? Nicień jest jednym z najdokładniej opisanych organizmów wielokomórkowych, do tego jest też stosunkowo tani i łatwy w utrzymaniu. „Krótki czas życia jest wartościową cechą modelu badawczego dotyczącego procesów odpowiedzialnych za starzenie się, a C. elegans zwykle żyje zaledwie od trzech do czterech tygodni. Ponadto badania z użyciem nicienia doprowadziły do identyfikacji ewolucyjnie zachowanych mechanizmów starzenia. Jest więc bardzo dobrym punktem wyjścia do innych badań” – wyjaśnia dr Pokrzywa.

Jego badania mogą pomoc w opracowaniu skutecznych terapii przeciw chorobom związanym z wiekiem. „Zrozumienie mechanizmu działania kompleksów różnych ligaz jest kluczem do opracowania leku, który stymulowałby ich współpracę, a tym samym zwiększał degradację toksycznych białek” – podsumowuje badacz.

PAP – Nauka w Polsce

autor: Katarzyna Florencka